摘要：罗汉果为葫芦科植物罗汉果Siraitiagrosvenorii的干燥果实，是一种主产于广西的道地中药，也是药食两用药材。研究表明其含有罗汉果苷、*酮类、多糖类、蛋白质及氨基酸、油脂类等多种化合物，且具有润肺止咳、润肠通便、调节糖脂代谢、保肝、抗肿瘤等多种药理活性。对罗汉果的化学成分和药理作用进行总结，并对其质量标志物（qualitymarker，Q-Marker）进行分析预测，为罗汉果进一步的开发利用提供科学依据。
罗汉果为葫芦科植物罗汉果Siraitiagrosvenorii(Swingle)C.JeffreyexA.M.LuetZ.Y.Zhang的干燥果实，性凉、味甘，归肺、大肠经，具有清热润肺、利咽开音、润肠通便的功效，用于治疗肺热燥咳、咽痛失音、肠燥便秘。罗汉果是我国著名的道地药材，主产于广西桂林市永福县、龙江乡和龙胜县，种植历史长达二三百年。现代研究证实其具有降血糖、调血脂、保肝、抗肿瘤等多种生理活性，这与其含有的化学成分具有密不可分的关系。《中国药典》年版中仅以罗汉果苷V这一单一成分作为质量标志物（qualitymarker，Q-Marker），不够全面。本文将对罗汉果的化学成分和药理作用进行概括总结和比较分析，探讨其性效与化学成分之间的关系，并据此分析预测其Q-Marker，为完善罗汉果基于Q-Marker理论的质量标准研究提供基础。1化学成分
1.1葫芦烷型四环三萜类
自年Lee等[1]从罗汉果中分离出三萜苷类开始，国内外学者对罗汉果的化学成分进行了详细的研究，从中分离并鉴定出多种罗汉果苷，这类成分是罗汉果的主要化学成分，也是有效成分，大多具有甜味，其中罗汉果苷Ⅳ、Ⅴ及赛门苷I甜度较高，分别相当于蔗糖的、、倍。见表1。1.2*酮类
目前为止对罗汉果中的*酮类成分研究尚浅，其基本单元以槲皮素和山柰酚为主，已发现的*酮类成分有山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖-7-O-[β-D-葡萄糖基-(1-2)-α-L-鼠李糖苷]（罗汉果*素）、山柰酚-3,7-α-L-二鼠李糖苷[12]、山柰酚[13]、山柰苷[14]。陈全斌等[15]还从罗汉果鲜果中分离出了*酮苷元槲皮素，并以槲皮素和山柰酚为对照品，采用RP-HPLC测定1个鲜罗汉果中总*酮的含量为5～10mg。1.3多糖类
植物多糖具有抗肿瘤、增强免疫、抗病*、降血糖、调血脂等多种功效，因此具有研发价值。目前为止从罗汉果中分离出了SGPS1和SGPS22种多糖，并测得其相对分子质量分别为4.3×、6.5×[16]。进一步研究发现SGPS1是由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、半乳糖、葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的酸性杂多糖，而SGPS2是由鼠李糖和葡萄糖醛酸组成[17-18]。李俊等[19]研究发现罗汉果多糖由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖和葡萄糖醛酸组成。此外，徐位坤等[20]从罗汉果中分离出甜味物质D-甘露醇，甜味强度相当于蔗糖的0.55～0.65倍。
1.4蛋白质及氨基酸
罗汉果干果中蛋白质含量为8.70%～13.35%[21-22]。进而测定发现干果水解产物中含有除色氨酸外的17种氨基酸，其中包含人体必需的8种氨基酸，含量最高的是天冬氨酸和谷氨酸。
1.5油脂类
罗汉果种子含油脂量达48.5%，其含油率接近花生和葵花籽，其中不饱和脂肪酸丰富[23]。黎霜等[24]研究发现罗汉果种子油中含有法尼醇、戊醛、己醛、壬醛和癸醛等多种脂肪醛类，其中法尼醇为主要化学成分，占52.4%。陈全斌等[25]采用回流加热法、索氏提取法、超声波提取法提取罗汉果种子中的油脂，出油率在8.05%～11.46%，提取出的角鲨烯占比接近12.5%。1.6其他成分
罗汉果成熟果实中含有24种无机元素，其中含量较高的元素有K（12.g/kg）、Ca（mg/kg）和Mg（mg/kg）[26]。罗汉果鲜果中维生素C质量分数高达～mg/g[27]。李俊等[28]对罗汉果75%乙醇提取的氯仿萃取部分进行分离研究，首次从罗汉果中分离得到1-乙酰基-β-咔啉、环-(亮氨酸-脯氨酸)、环-(丙氨酸-脯氨酸)、5-羟基麦芽酚、香草酸和β谷甾醇。此外，罗汉果还含有罗汉果醇苯甲酸酯、双[5-甲酰基糠基]醚、5-羟甲基糠酸、厚朴酚、琥珀酸[13]、β-大马酮[29]、谷甾醇-3-O-葡萄糖、十六烷酸[30]。2药理作用
2.1基于传统功效的药理作用
2.1.1清热润肺、利咽开音罗汉果具有清热润肺、利咽开音的传统功效，体现为对呼吸系统的作用。Song等[31]研究发现罗汉果苷V能减轻卵清蛋白诱导的气道炎症，具体表现为罗汉果苷V能减轻哮喘小鼠的气道高反应性，减少白细胞介素-4、5、13的水平和血清卵清蛋白特异性免疫球蛋白E、G1的水平。Tao等[32]研究表明罗汉果苷ⅢE能通过调节Toll样受体4/髓样分化因子-丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制肺部炎症和细胞外基质沉积，显著预防肺纤维化。罗汉果还有止咳的作用，研究表明罗汉果水提取物和罗汉果苷V能明显减少小鼠咳嗽次数并延长咳嗽潜伏期，罗汉果苷还能明显增加小鼠气管酚红排泄量，拮抗组胺引起的回肠收缩和气管痉挛[33-34]。刘岩等[35]研究发现罗汉果水提液能改善急性咽炎，同时对模型动物血清中的白细胞介素-1β、6和肿瘤坏死因子-α的表达有明显的抑制作用。此外，研究表明罗汉果IVE具有减轻肝纤维化的作用，机制可能为抑制Toll样受体4信号通路以及缺氧诱导因子-1α[36]。上述研究表明多种罗汉果苷对哮喘、肺部炎症、咳嗽和咽炎等呼吸系统疾病具有较好的治疗效果。
2.1.2润肠通便罗汉果具有润肠通便的传统功效，表现为对消化系统的作用。王勤等[37]研究发现罗汉果水提物能增强兔和狗离体肠管的自发活动，且对离体肠管收缩和肠管松弛具有拮抗作用。此外罗汉果水提物对正常和便秘小鼠均有通便作用，且对离体小肠有解痉的作用[38]。陈瑶等[39]研究发现罗汉果甜苷能增加小鼠排便的数量、质量和墨汁推进率，加快排便。上述结果表明罗汉果提取物能改善消化系统，主要表现为对便秘具有一定的治疗作用。
2.2基于拓展功效的药理作用
2.2.1降血糖和调血脂作用现代药理研究表明罗汉果中的总*酮和皂苷都有降血糖、调血脂的作用[40]。其中对罗汉果苷的降糖作用研究较多，结果表明山柰苷对四氧嘧啶性大鼠有较好的降糖作用[41]；罗汉果苷ⅢE可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphateactivatedproteinkinase，AMPK）信号通路抑制妊娠期糖尿病[42]；另有研究表明罗汉果苷能通过抑制食物中的葡萄糖转化来降低血糖[43-44]；于万芹等[45]研究发现罗汉果苷提取物可通过激活Keleh样环氧氯丙烷相关蛋白1-核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件通路缓解妊娠糖尿病大鼠的氧化应激损伤，从而发挥对胰腺组织的保护作用。体外研究表明罗汉果苷能改善胰岛β细胞的糖脂*性，抑制细胞凋亡[46]。同时罗汉果还具有调脂减重的功能：研究表明罗汉果能降低模型大鼠血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平[47-48]。宋晓婉[49]以罗汉果甜苷预防干预肥胖小鼠18周，发现罗汉果甜苷能抑制肥胖，改善系统性糖耐量和胰岛素敏感性，增加产热基因表达诱导白色脂肪组织棕色化，降低脂肪组织炎症。Liu等[50]研究发现罗汉果苷降血糖、调血脂活性的作用可能与减弱胰岛素抵抗和激活肝脏5′蛋白激酶信号有关。此外，研究表明罗汉果醇能够通过激活肝癌HepG2细胞中AMPK信号通路相关因子胆固醇调节元件结合蛋白、脂肪酸合成酶的表达抑制脂肪酸合成[51]。
2.2.2保肝作用现代药理研究表明罗汉果苷有一定的保肝作用，其中对抗肝纤维化的研究较多。研究表明罗汉果甜苷抗肝纤维化的机制可能为通过抑制转化生长因子-β1和Ⅰ型胶原的蛋白及mRNA的表达来抑制肝星状细胞活化和肝细胞凋亡，抑制胶原生成，促进细胞外基质降解[52-54]。此外，肖刚等[55]研究表明罗汉果甜苷对CCl4所致小鼠急性肝损伤有保护作用，对CCl4所致大鼠慢性肝损伤有防治作用。罗汉果水提物还能明显改善非酒精性脂肪肝炎小鼠的肠道菌群[56]。
2.2.3抗氧化作用现代药理研究表明罗汉果苷和罗汉果多糖均具有抗氧化作用，其中对罗汉果苷的研究较多。戚向阳等[57]研究发现罗汉果甜苷能有效清除自由基，并对Fe2＋和H2O2诱导的肝组织过氧化损伤具有保护作用。赵燕等[58]发现罗汉果水提取物及罗汉果甜苷均能显著升高高脂模型小鼠胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的水平。夏星等[59]研究发现罗汉果甜苷在0.1～10μg/mL能缓解氧化应激导致的PC12神经细胞活力下降，增强PC12神经细胞的抗氧化能力。李珊等[60]研究发现罗汉果多糖P-1和多糖P-2对各种自由基均具有较好的清除效果，且其清除能力随多糖浓度的增加而增强，其中多糖P-1的抗氧化活性强于多糖P-2。此外，研究发现罗汉果提取物能降低大鼠睾丸组织细胞色素C氧化酶7A2蛋白的表达[61]。
2.2.4抗肿瘤作用现代药理研究表明罗汉果醇具有抗肿瘤作用。罗汉果醇可通过调节p21、B淋巴细胞瘤-2基因的表达来诱导细胞凋亡和周期阻滞，从而促进肺癌A细胞的凋亡[62]。罗汉果醇还能显著抑制前列腺癌DU细胞、肝癌HepG2细胞、肺癌A细胞及鼻咽癌CNE1、CNE2细胞的增殖，其中对CNE1细胞增殖的抑制作用最为显著，并呈剂量相关性，可能是通过促进胱天蛋白酶-3、Bax蛋白等促凋亡基因和抑制细胞淋巴瘤/白血病-2、SurvivinB等抗凋亡基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡[63]。
2.2.5抑菌抗炎作用现代药理研究表明罗汉果对多种菌类有抑制作用，还具有一定的消炎作用。革兰阴性菌对机体的入侵会导致其细胞壁上的脂蛋白诱导诱导型一氧化氮合酶与环氧化酶2的合成[64]。而罗汉果苷能够通过阻止丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的激活而抑制因为外源脂多糖引起的核因子κB异位，从而降低脂蛋白诱导诱导型一氧化氮合酶与环氧化酶2的蛋白质水平[65]。王海洋等[30]从罗汉果中提取分离出了十六烷酸、环-(亮氨酸-异亮氨酸)和谷甾醇-3-O-葡萄糖这3个化合物，且研究表明3者都对大肠埃希菌生物膜有抑制作用。此外，罗汉果还对大肠杆菌、金*色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、根霉和曲霉均有一定抑制作用[66]。Li等[67]研究发现罗汉果苷V通过阻断核因子κB、人CCAAT增强子结合蛋白δ、活性氧、激活蛋白-1/血红素氧合酶1的激活、生成和表达，发挥抗炎作用。另有研究表明罗汉果苷IIE可通过下调白细胞介素-9受体途径来改善细胞模型和小鼠中的胰腺炎[68]。
2.2.6其他作用研究表明罗汉果能起到缓解疲劳的作用，具体表现为显著升高疲劳小鼠的肝糖原和肌糖原浓度[69]；同时其还能够增加负重游泳训练后大鼠的睾酮含量，改善物质代谢，显著提高大鼠的抗运动疲劳能力[70]。Nie等[71]研究表明罗汉果苷V可降低细胞内促红细胞生成素水平，增强线粒体功能，促进猪卵母IVM细胞发育。同时罗汉果还具有调节精神系统的作用，研究表明罗汉果苷V及其代谢物11-氧化罗汉果醇可通过促进突起生长、抑制细胞凋亡来抑制地卓西平马来酸盐诱导的神经元损伤。且11-氧化罗汉果醇能逆转蛋白激酶B和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化水平的失活[72]。罗汉果苷V还能增加精神分裂症小鼠模型的活动量并调节小鼠前脉冲抑制的受损[73]。
3Q-Marker的预测分析
罗汉果苷V是《中国药典》年版中明确规定的罗汉果的定量指标，仅以单一成分为测定指标不能很全面的控制其质量。中药Q-Marker是刘昌孝院士[74]于年提出的一个新概念。Q-Marker的核心内容是基于有效、特有、传递与溯源、可测和处方配伍的“五要素”，既反映了与有效性和安全性的关联关系，又体现中药成分的专属性、差异性特征。Q-Marker的核心概念有利于反映中药治疗疾病的本质特征，有利于建立专属性、针对性的质量评价方法和质量标准，有利于建立可传递和溯源的全程质量控制体系。因此通过对罗汉果Q-Marker的分析预测，可为建立罗汉果药材更科学的质量控制方法提供新的思路[75]。3.1基于化学成分有效性的Q-Marker预测分析
罗汉果苷是罗汉果的重要成分，也是有效成分。随着对罗汉果化学成分的深入研究，多种罗汉果苷被分离鉴定出来。其中罗汉果苷V是《中国药典》年版中的含量测定成分。除罗汉果苷V外，研究表明罗汉果苷ⅢE[32]和罗汉果IVE[36]能抑制肺部炎症，预防肺纤维化，这与传统功效中的“清热润肺”相对应；罗汉果苷ⅢE还能通过激活AMPK信号通路抑制妊娠期糖尿病[43]。此外，研究表明罗汉果醇有调节脂代谢和抗肿瘤的作用[51,62]，山柰苷有较好的降血糖作用[42]，罗汉果苷IIE能改善小鼠的胰腺炎[68]。吕金燕等[76]基于网络药理学筛选出11-去羟基氧化罗汉果苷Ⅲ、11-去氧罗汉果苷Ⅲ、11-氧化罗汉果苷ⅡA1、11-氧化罗汉果苷ⅡE和罗汉果二醇苯甲酸酯这5个活性成分具有止咳、抗菌、抗炎等药理活性。综上所述，罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅢE、罗汉果IVE、11-去羟基氧化罗汉果苷Ⅲ、11-去氧罗汉果苷Ⅲ、11-氧化罗汉果苷ⅡA1、11-氧化罗汉果苷ⅡE、罗汉果二醇苯甲酸酯、罗汉果醇和山柰苷可作为Q-Marker的选择。3.2基于传统药性的Q-Marker预测分析
中药药性理论是指导中医临床辨证用药的重要依据。罗汉果性凉、味甘。现代药理研究表明甘味中药具有杀菌、调血脂、降血压、降血糖以及调节身体机能等方面的作用。现代化学研究发现，甘味中药多含有糖类、皂苷、脂肪、蛋白质、甾醇、氨基酸等成分[77-78]。而研究表明罗汉果苷和罗汉果总*酮具有调血糖和调血脂的作用[40]；罗汉果苷和罗汉果籽多糖P-1、P-2具有较好的抗氧化作用[60]。因此罗汉果苷、罗汉果*酮和罗汉果多糖可作为Q-Marker的选择。3.3基于化学成分代谢转化的Q-Marker预测分析
药动学是研发创新药物过程中重要的一步。药物中的化学成分是否会在体内代谢成其他产物，代谢的产物如何吸收、分布、代谢和排泄，这些问题都会影响药效的发挥。研究表明山柰苷可被人肠内细菌生物转化为山柰酚3-O-L-吡喃鼠李糖苷、山柰酚7-O-L-吡喃鼠李糖苷、山柰酚和对羟基苯甲酸[79]。罗汉果苷Ⅲ可被人肠内细菌进行生物转化，产生次级苷罗汉果苷ⅡA1和苷元罗汉果醇[80]。说明山柰苷和罗汉果苷Ⅲ都能被人体利用转化为对人体有利的化合物，具体发挥药效的是代谢前成分还是代谢后的产物还有待深入研究。因此可将山柰苷和罗汉果苷Ⅲ列为Q-Marker的选择之一。3.4基于化学成分可测性的Q-Marker预测分析
中药化学成分的可测性是其作为质量标志物的前提和基础。章弘扬等[81]采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术对罗汉果质量标志物进行分析，筛选出罗汉果苷Ⅴ、罗汉果苷Ⅲ、罗汉果苷ⅡE、11-氧化罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅠE5种物质可作为罗汉果的质量标志物的选择。牟俊飞等[82]采用高效液相色谱串联质谱法测定罗汉果中11-氧-罗汉果苷V、罗汉果苷V、罗汉果苷IV、赛门苷I、罗汉果苷ⅢE和罗汉果苷ⅡE的含量，该检测方法快速、简便、灵敏度高。*华花等[83]建立了超高效液相色谱法测定罗汉果中的罗汉果*素和山柰酚-3,7-O-α-L-二鼠李糖苷，该方法操作简单，准确可靠，重复性好，故可将罗汉果*素和山柰酚-3,7-O-α-L-二鼠李糖苷纳入到罗汉果的质量标准中。综上所述，罗汉果苷Ⅲ、罗汉果苷ⅡE、11-氧化罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅠE、11-氧-罗汉果苷V、罗汉果苷IV、赛门苷I、罗汉果苷ⅢE、罗汉果*素和山柰酚-3,7-O-L-二鼠李糖苷可作为罗汉果Q-Marker的选择。4结语
罗汉果作为药食同源的药材具有润肺止咳、润肠通便、调节糖脂代谢、保肝、抗肿瘤等多种药理作用，因此被广泛应用于临床。大量研究表明罗汉果苷V为罗汉果的主要化学成分，也是有效成分，而随着国内外学者对罗汉果研究的深入，多种罗汉果苷被分离鉴定出来。其中罗汉果苷V是《中国药典》年版中罗汉果的含量测定成分，但仅以这一种化学成分作为罗汉果的的尚不完整。因此本文从传统功效出发，结合化学成分和药理作用研究，加强功效与成分之间的联系，并基于化学成分与有效性、传统药性、化学成分代谢转化和化学成分的可测性4个方面对罗汉果的的进行分析与总结，为完善和提高罗汉果药材的质量标准提供科学依据。如罗汉果苷ⅢE能抑制妊娠期糖尿病，山柰苷具有降血糖的作用，罗汉果醇有调节脂代谢、抗肿瘤的作用，罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅢE和罗汉果IVE能抑制胰腺炎和肺部炎症，11-氧化罗汉果苷ⅡE具有止咳的作用等，因此这些活性成分具有成为Q-Marker的必要性。且现代化学研究表明罗汉果苷Ⅲ、罗汉果苷ⅢE、罗汉果苷ⅡE、11-氧化罗汉果苷ⅡE和11-氧化-罗汉果苷V等成分的提取鉴定方法较为成熟，说明这些化学成分具有成为Q-Marker的可行性。综上所述，本文对罗汉果的化学成分、药理作用及其相关性进行总结，并对罗汉果的Q-Marker进行了预测分析，为罗汉果的进一步开发提供科学依据。预测罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅢE、罗汉果IVE、11-氧化罗汉果苷ⅡE、山柰苷和罗汉果苷Ⅲ等化学成分有作为罗汉果Q-Marker的可能，为完善和提高罗汉果药材的质量标准提供科学依据。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：唐昀彤，侯小涛，杜正彩，郝二伟，张铁*，邓家刚．罗汉果化学成分与药理作用的研究进展及其质量标志物（Q-Marker）预测分析[J].中草药,,52(9):-.
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